My road to Damascus: how I converted to the prohormone theory and the proprotein convertases.

PROPROTEIN convertases; ENDOCRINOLOGISTS; CLINICAL competence; GENETIC mutation; POLYPEPTIDES

DAMASCUS (Syria); SYRIA

My desire as a young endocrinologist to improve my clinical skills through a better knowledge of hormone chemistry led me to serendipitous discoveries and unexpected horizons. The first discovery, published in 1967, revealed that peptide hormones are derived from endoproteolytic cleavages of larger precursor polypeptides. It was the foundation of the prohormone theory. Initially thought to apply to a few hormones, the theory rapidly extended to many proteins, including neuropeptides, neurotrophins, growth and transcription factors, receptors, extracellular matrix proteins, bacterial toxins, and viral glycoproteins. Its endoproteolytic activation mechanism has become a fundamental cellular process, affecting many biological functions. It implied the existence of specific endoproteolytic enzymes. These proprotein convertases were discovered in 1990. They have been shown to play a wide range of important roles in health and disease. They have opened up novel therapeutic avenues. Inactivation of PCSK9 to reduce plasma cholesterol is currently the most promising. To make this good thing even better, I recently discovered in a French Canadian family a potent PCSK9 (Gln152His) mutation that significantly lowers plasma cholesterol and should confer cardiovascular longevity. The discovery helped me to complete the loop: 'From the bedside to the bench and back to the bedside.' [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Comme jeune endocrinologue, l'idée d'améliorer mes compétences cliniques par une meilleure connaissance de la chimie des hormones m'a conduit à des découvertes inédites et inattendues. La première, publiée en 1967, révélait que les hormones peptidiques résultent de coupures endoprotéolytiques de précurseurs inactifs. Elle constituait la base de la théorie des prohormones. Initialement proposée pour quelques hormones, avec les années, cette théorie s'est révélée applicable à un large éventail de protéines: neuropeptides, neurotrophines, facteurs de croissance et de transcription, récepteurs, protéines de la matrice extracellulaire, toxines bactériennes, glycoprotéines virales, etc. L'endoprotéolyse activatrice, devenant un mécanisme général en biologie, présageait l'existence de protéases spécifiques: les convertases des proprotéines, qui furent découvertes en 1990. Depuis lors, l'importance de ces enzymes dans divers aspects de la santé et de la maladie s'est confirmée. Elles ont trouvé des applications cliniques et ont mené à des percées thérapeutiques, dont l'inactivation de la PCSK9 pour réduire le cholestérol plasmatique. Comble de chance, mes activités cliniques m'ont permis de découvrir, chez une famille canadienne française, la mutation Gln152His de la PCSK9, qui abaisse de façon significative le cholestérol plasmatique et devrait conférer une grande protection cardiovasculaire. Ainsi ai-je bouclé la boucle « du malade au laboratoire et de retour au malade ». [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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