Normalization of the calcineurin pathway underlies the regression of hypertensive hypertrophy induced by Na⁺/H⁺ exchanger-1 (NHE-1) inhibition.

CARDIAC hypertrophy; IMMUNOBLOTTING; VITAL signs; BLOOD pressure; CARDIAC imaging; PATHOLOGY; DIAGNOSTIC ultrasonic imaging

Na+/H+ exchanger-1 (NHE-1) inhibition induces cardiac hypertrophy regression and (or) prevention in several experimental models, although the intracellular events involved remain unclarified. We aimed to determine whether the calcineurin/NFAT pathway mediates this effect of NHE-1 inhibitors. Spontaneously hypertensive rats (SHR) with cardiac hypertrophy were treated with the NHE-1 inhibitors cariporide and BIIB723 for 30 days. Wistar rats served as normotensive controls. Their hearts were studied by echocardiography, immunoblotting, and real-time RT-PCR. Cytoplasmic Ca2+ and calcineurin Aβ expression were measured in cultured neonatal rat ventricular myocytes (NRVM) stimulated with endothelin-1 for 24 h. NHE-1 blockade induced cardiac hypertrophy regression (heart mass/body mass = 3.63 ± 0.07 vs. 3.06 ± 0.05 and 3.02 ± 0.13 for untreated vs. cariporide- and BIIB723-treated SHR, respectively; p < 0.05) and decreased myocardial brain natriuretic peptide, calcineurin Aβ, and nuclear NFAT expressions. Echocardiographic evaluation demonstrated a reduction in left ventricular wall thickness without changes in cavity dimensions or a significant decrease in blood pressure. NHE-1-inhibitor treatment did not affect myocardial stiffness or endocardial shortening, but increased mid-wall shortening, suggesting that a positive inotropic effect develops after hypertrophy regression. Cariporide normalized the increased diastolic Ca2+ and calcineurin Aβ expression observed in ET-1-stimulated NRVM. In conclusion, our data suggest that inactivation of calcineurin/NFAT pathway may underlie the regression of cardiac hyper-trophy induced by NHE-1 inhibition. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'inhibition de l'échangeur NHE-1 induit une régression/prévention de l'hypertrophie cardiaque dans plusieurs modèles expérimentaux; toutefois, les événements intracellulaires impliqués demeurent obscurs. Nous avons eu pour objectif de déterminer si la voie calcineurine/NFAT médie cet effet des inhibiteurs de NHE-1. Nous avons traité des rats spontanément hypertendus (RSH), présentant une hypertrophie cardiaque, avec les inhibiteurs de NHE-1, cariporide et BIIB723, durant 30 jours. Des rats Wistar ont servi de témoins normotendus. Nous avons examiné les coeurs par échocardiographie, immunobuvardage et RT-PCR en temps réel. Nous avons mesuré l'expression de la calcineurine Aβ et du Ca2+ cytoplasmique dans des myocytes ventriculaires cultivés de rats néonatals (MVRN) stimulés avec de l'endothéline-1 pendant 24 h. Le blocage de NHE-1 a provoqué une régression de l'hypertrophie cardiaque (poids cardiaque/poids corporel = 3,63 ± 0,07 vs. 3,06 ± 0,05 et 3,02 ± 0,13 chez les rats non traités, traités au cariporide et traités au BIIB723, respectivement; p < 0,05), et une diminution des expressions du NFAT, de la calcineurine Aβ et du BNP dans le myocarde. L'évaluation échocardiographique a démontré une réduction de l'épaisseur de la paroi ventriculaire gauche sans modification des dimensions de la cavité ou sans diminution significative de la pression artérielle. Le traitement avec les inhibiteurs de NHE-1 n'a pas influé sur la rigidité myocardique ou le raccourcissement endocardique, mais il a augmenté le raccourcissement à mi-paroi, ce qui laisse supposer qu'un effet inotrope positif se développe après la régression de l'hypertrophie. Le cariporide a normalisé l'expression accrue de la calcineurine Aβ et du Ca2+ diastolique, observée dans les MVRN stimulés par l'ET-1. En conclusion, nos résultats donnent à penser que l'inactivation de la voie calcineurine/NFAT pourrait être à l'origine de la régression de l'hypertrophie cardiaque induite par l'inhibition de NHE-1. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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