Les inhibiteurs de la succinate déshydrogénase (SDHi) : des pesticides mitotoxiques dans le viseur. (French)

Succinate dehydrogenase inhibitor (SDHi) fungicides are used to control fungal proliferation in cereals, fruits and vegetables, which may affect yields and cause adverse health effects. Their mode of action is based on blocking the activity of succinate dehydrogenase (SDH), an enzyme which exists in all species with mitochondria. SDH is involved in two interconnected metabolic processes for energy production: cellular respiration, where it enables the transfer of electrons in the mitochondrial respiratory chain, and the Krebs cycle, where it catalyses the oxidation of succinate to fumarate. In humans, inherited SDH deficiencies can induce encephalopathies and cancers. The cellular and molecular mechanisms related to the genetic inactivation of SDH have been well described in tumours, where it causes an oxidative stress, a pseudohypoxia phenotype, a metabolic, epigenetic and transcriptomic remodelling, and alterations in migration and invasion capacities of cancer cells, related to the accumulation of an oncometabolite, the succinate, following SDH inactivation. The use of SDHi fungicides has raised many questions in recent years. Their mode of action, which aims at altering mitochondrial functions essential for energy production and metabolic homeostasis, is not specific to fungi, suggesting that they could also be toxic to humans and biodiversity. The impact of SDHis on health remains largely unexplored to date on exposure and impregnation on farmers and the general population. In addition, the physicochemical properties of SDHis make them potentially persistent in soils and organisms, and a growing number of studies report toxic effects of SDHis in non-target species. The analysis of regulatory assessment reports shows that most SDHi substances induce tumours in animals, with no evidence of genotoxicity. Thus, for these substances, the mechanism of carcinogenicity have not yet been clearly established and elucidation would require developing regulatory evaluation procedures by -better integrating the knowledges on carcinogenesis processes acquired over the last ten years. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé: Les fongicides de la famille des inhibiteurs de la succinate déshydrogénase (SDHi) sont utilisés pour lutter contre la prolifération de champignons qui altèrent les rendements dans les cultures de céréales, de fruits et de légumes et peuvent causer des effets néfastes pour la santé. Leur mode d'action repose sur le blocage de l'activité de la succinate déshydrogénase (SDH), une enzyme présente dans toutes les espèces eucaryo-tes possédant des mitochondries. La SDH participe à deux processus métaboliques interconnectés pour la production d'énergie : la respiration cellulaire, où elle permet le transfert des électrons dans la chaîne respiratoire des mitochondries, et le cycle de Krebs, où elle catalyse l'oxydation du succinate en fumarate. Chez l'être humain, les déficits héréditaires en SDH sont une cause d'encéphalopathies et de cancers. Les mécanismes cellulaires et moléculaires liés à l'inactivation génétique de la SDH ont été bien décrits dans certaines tumeurs, où elle induit un stress oxydant, un phénotype de pseudohypoxie, un remodelage métabolique, épigénétique et transcriptomique, et des modifications des capacités de migration et d'invasion des cellules cancéreuses, en lien avec l'accumulation d'un oncométabolite, le succinate, consécutive à l'inactivation de la SDH. L'utilisation des fongicides SDHi suscite des interrogations multiples ces dernières années. Leur mode d'action, qui vise à altérer des fonctions mitochondriales essentielles à la -production d'énergie et à l'homéostasie métabolique, n'est pas spécifique des champignons, suggérant qu'ils pourraient aussi être toxiques pour l'être humain et la biodiversité. L'impact des SDHi sur la santé reste peu exploré à ce jour, avec un large manque de données d'exposition à ces substances et de données d'imprégnation de la population générale et des agriculteurs. De plus, les propriétés physico-chimiques des SDHi en font des substances possiblement persistantes dans les sols et les organismes, et un nombre croissant d'études fait état de leurs effets toxiques dans des espèces non-cibles. L'analyse des rapports d'évaluation réglementaire montre que la plupart des SDHi induisent des tumeurs chez l'animal, sans preuve de génotoxicité. Ainsi, pour ces substances, les mécanismes de cancérogénicité ne sont, à ce jour, pas clairement établis et leur élucidation nécessiterait d'enrichir les procédures d'évaluation réglementaire en intégrant mieux les connaissances sur les processus de cancérogenèse acquises depuis une dizaine d'années. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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