Connecting homocysteine and obesity through pyroptosis, gut microbiome, epigenetics, peroxisome proliferator-activated receptor γ, and zinc finger protein 4071.

Although homocysteine (Hcy), a part of the epigenome, contributes to cell death by pyroptosis and decreases peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) levels, the mechanisms are unclear. Hcy is found in high concentrations in the sera of obese individuals, which can elicit an immune response as well by hypermethylating CpG islands of specific gene promoters, a marker of epigenetics. Hcy has also been established to chelate divalent metal ions like Cu²⁺ and Zn²⁺, but this role of Hcy has not been established in relationship with obesity. It has been known for a while that PPARγ dysregulation results in various metabolic disorders including glucose and lipid metabolism. Recently, zinc finger protein 407 (Zfp407) is reported to regulate PPARγ target gene expression without affecting PPARγ transcript and protein levels by synergistically working with PPARγ. However, the mechanism(s) of this synergy, as well as other factors contributing to or inhibiting this synergism, have not been proven. This review suggests that Hcy contributes to pyroptosis, changes gut microbiome, and alters PPARγ-dependent mechanism(s) via Zfp407-mediated upregulated adipogenesis and misbalanced fatty acid metabolism, which can predispose to obesity and, consequently, obesity-related metabolic disorders. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Bien que l'on sache que l'homocystéine (Hcy), une partie de l'épigénome, contribue à la mort cellulaire par la pyroptose et qu'elle entraîne une diminution des taux de récepteurs γ activés par les proliférateurs de peroxysomes (ou PPARγ pour « peroxisome proliferator-activated receptor γ »), les modes d'action demeurent à éclaircir. On trouve de l'Hcy à concentration élevée dans le sérum de personnes obèses, ce qui peut aussi provoquer une réaction immunitairepar l'hyperméthylation des îlots CpG de promoteurs de gènes spécifiques, un marqueur de l'épigénétique. On a aussi établi que l'Hcy entre en chélation avec des ions métalliques divalents comme Cu²⁺ et Zn²⁺, mais ce rôle de l'Hcy n'a pas été établi en relation avec l'obésité. On sait depuis un certain temps que la dérégulation des PPARγ entraîne diverses maladies d'ordre métabolique mettant en jeu le métabolisme du glucose et des lipides. On a rapporté récemment que la protéine à doigt de zinc 407 (Zfp407) participe à la régulation de l'expression de gènes cibles des PPARγ sans modifier les taux de transcrits et de protéines des PPARγ en agissant en synergie avec les PPARγ. Cependant, le ou les modes d'action de cette synergie, ainsi que d'autres facteurs contribuant à cette synergie ou à son inhibition ne sont pas appuyés par des données probantes. Cet article de synthèse laisse entrevoir que l'Hcy participe à la pyroptose et entraîne des modifications du microbiome entérique et d'éventuellement plusieurs modes d'action dépendants des PPARγ par l'intermédiaire de la régulation à la hausse de l'adipogenèse et d'un déséquilibre de la régulation du métabolisme des acides gras, tous deux médiés par la Zfp407, ce qui peut prédisposer à l'obésité et consécutivement aux maladies d'ordre métabolique liées à l'obésité. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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