The investigation of the cellular electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel selective sodium-calcium exchanger inhibitor, GYKB-6635, in canine and guinea-pig hearts¹.

The sodium-calcium exchanger (NCX) is considered as the major transmembrane transport mechanism that controls Ca²⁺ homeostasis. Its contribution to the cardiac repolarization has not yet been directly studied due to lack of specific inhibitors, so that an urgent need for more selective compounds. In this study, the electrophysiological effects of GYKB-6635, a novel NCX inhibitor, on the NCX, L-type calcium, and main repolarizing potassium currents as well as action potential (AP) parameters were investigated. Ion currents and AP recordings were investigated by applying the whole-cell patch clamp and standard microelectrode techniques in canine heart at 37 °C. Effects of GYKB-6635 were studied in ouabain-induced arrhythmias in isolated guinea-pig hearts. At a concentration of 1 μmol/L, GYKB significantly reduced both the inward and outward NCX currents (57% and 58%, respectively). Even at a high concentration (10 μmol/L), GYKB-6635 did not change the ICaL, the maximum rate of depolarization ( dV/dtmax), the main repolarizing K⁺ currents, and the main AP parameters. GYKB-6635 pre-treatment significantly delayed the time to the development of ventricular fibrillation (by about 18%). It is concluded that GYKB-6635 is a potent and highly selective inhibitor of the cardiac NCX and, in addition, it is suggested to also contribute to the prevention of DAD-based arrhythmias. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

On considère que l'échangeur sodium-calcium (NCX) est le principal mécanisme de transport membranaire dans le maintien de l'homéostasie de l'ion Ca²⁺. Sa contribution à la repolarisation du cœur n'a pas encore été étudiée directement en raison du manque d'inhibiteurs spécifiques : le besoin de composés plus sélectifs est criant. Dans cette étude, nous avons étudié les effets électrophysiologiques du GYKB-6635, un nouvel inhibiteur de l'NCX, sur l'NCX, les courants calciques de type L et les principaux courants potassiques repolarisants ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action (PA). Nous avons étudié les courants ioniques et les enregistrements de PA à l'aide des techniques de « patch clamp » sur cellules entières et de microélectrode standard dans le cœur canin à 37 °C. Par ailleurs, nous avons étudié les effets du GYKB-6635 dans un modèle d'arythmies provoquées par l'ouabaïne dans le cœur isolé de cobaye. À la concentration de 1 μmol/L, le GYKB a entraîné une diminution notable de l'amplitude des courants entrants et sortants de l'NCX (de 57 et de 58 %, respectivement). Même à des concentrations élevées (10 μmol/L), le GYKB-6635 n'a pas entraîné de variations du courant ICaL, de la vitesse maximale de dépolarisation ( dV/dtmax), de l'amplitude des principaux courants K⁺ repolarisants ni des principaux paramètres du PA. L'administration préalable de GYKB-6635 a entraîné une prolongation marquée du temps écoulé avant l'apparition de la fibrillation ventriculaire (de l'ordre de 18 %). Nous en venons à la conclusion que le GYKB-6635 est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'NCX cardiaque. Ces résultats laissent aussi entendre que cet agent pourrait contribuer à la prévention d'arythmies associées à des DAD (pour « delayed afterdepolarizations » ou post-dépolarisations tardives). [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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